口腔鱗狀細胞癌（簡稱口腔鱗癌；oral squamous cell carcinoma，OSCC）是常見的惡性腫瘤之一，常導致面容、語音、進食和呼吸等功能障礙，嚴重影響患者的生存質量和預后。盡管近年來綜合序列治療及分子靶向治療等技術不斷進步，但口腔鱗癌患者的5年生存率僅為50%～60%，難以進一步提高。在眾多預后因素中，腫瘤復發與轉移是導致患者死亡最重要的原因。
現有諸多研究表明，腫瘤細胞的上皮-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）行為在這一過程中扮演著重要角色。腫瘤細胞的上皮-間充質轉化是指腫瘤細胞在一定條件下發生的細胞形態和分泌蛋白的改變，表現為細胞失去極性，轉變為長梭形等形態；同時鈣黏連蛋白等黏附蛋白表達降低，波形蛋白、金屬基質蛋白酶等表達升高。這一系列改變造成了腫瘤細胞與基底膜之間的黏附能力下降，細胞骨架改變；同時降解腫瘤細胞周圍基質的能力顯著增強，因而導致腫瘤細胞遷移、侵襲能力提升。
但是，這一生物學行為的誘發因素及下游機制仍有待探討?？谇击[癌的復發、轉移及上皮-間充質轉化進程的出現與腫瘤所處的微環境有著密不可分的關系。腫瘤基質內所包含的物質除了為腫瘤細胞提供營養外，還具有極強的信號傳遞作用，對于調控腫瘤的生物學行為起到了關鍵影響。隨著腫瘤基質中炎癥因子的作用受到越來越多的關注，在炎癥家族中起到調控功能的趨化因子也逐漸被重視。
近年來研究發現，白細胞介素8（interleukin-8，IL-8/CXCL-8）與腫瘤的生長、侵襲等生物學行為關系密切。
1.IL-8的生物學特點
1987年，Yoshimura等首次分離、純化IL-8，并發現其對于中性粒細胞具有趨化作用。隨著研究的不斷深入，IL-8的功能也得到了更加全面的認識。IL-8的基因定位于4號染色體q13-21，主要活性形式包含72個氨基酸，分子量約為8.4kD。其來源較為豐富，除腫瘤細胞外，單核細胞、巨噬細胞和上皮細胞等均可分泌。CXCR1和CXCR2作為IL-8的2種受體，介導其發揮生物學效應。其中，CXCR1與IL-8高度特異性結合，而CXCR2除與IL-8結合外，還可與CXCL1、CXCL2、CXCL5等趨化因子結合。腫瘤細胞表面的受體以CXCR1為主，IL-8與受體結合后，調控轉錄因子，改變細胞蛋白表達，影響細胞骨架，從而影響一系列細胞的生物學行為。
IL-8作為趨化因子家族的一員，能夠聚集并激活炎癥細胞，促進炎癥反應。中性粒細胞是其趨化的主要炎性細胞。IL-8可促使其脫顆粒，引起呼吸爆發等。但研究者們逐漸認識到，IL-8除了引起炎癥反應外，其在腫瘤的發生、發展中也起到了關鍵作用。目前已知IL-8在眾多腫瘤組織中的表達均明顯升高，如乳腺癌、大腸癌、急性粒細胞白血病等。而口腔鱗癌的一系列生物學行為也與IL-8有著密切聯系。
Chan等發現，頭頸鱗癌組織中IL-8水平顯著高于正常組織，且可以促進頭頸鱗癌細胞增殖；Christofakis等的研究表明，IL-8可促進頭頸鱗癌細胞系的遷移和侵襲能力。雖然IL-8促進腫瘤細胞惡性行為的作用已經逐漸有了清晰認識，但是造成這種改變的原因目前尚不清楚，也是近來IL-8的研究熱點。
目前普遍認為，IL-8由腫瘤細胞、單核細胞和上皮細胞等分泌而來。但是值得注意的是，不同患者，甚至同一患者腫瘤的不同部位，IL-8的水平存在較大差異。有研究提出，IL-8的分泌可能與細胞的應激狀態存在著較大聯系。對于腫瘤細胞而言，當其處于低氧、酸性環境，甚至受到免疫細胞或藥物攻擊時，IL-8的分泌水平提高。
現有數據表明，腫瘤內部常常處于低氧、酸性環境，這一微環境對于IL-8分泌起到的正向作用，變相促進了腫瘤的諸多惡性行為。有趣的是，IL-8對于包括T細胞及NK細胞在內的免疫細胞同樣具有趨化和殺傷促進作用。Meniailo等發現，IL-8對于T細胞的活化和生長具有正向調控作用；Montaldo等的研究表明，IL-8對于早期NK細胞的分化不可或缺。這或許說明，IL-8對于腫瘤組織而言是一把雙刃劍，即能促進腫瘤組織生長，又能促進免疫細胞聚集，從而對其造成殺傷。
2.IL-8促進口腔鱗癌細胞侵襲與遷移
研究表明，口腔鱗癌患者的IL-8水平顯著高于正常人，且其表達水平與腫瘤分期及病理狀態密切相關，晚期腫瘤患者，尤其是出現頸部淋巴結轉移的患者，IL-8水平顯著升高，說明IL-8在促進口腔鱗癌的轉移過程中起到了重要作用，體外實驗也證實了這一結果。Miyamoto等的研究表明，IL-8可以促進腫瘤細胞與內皮細胞結合，借此形成轉移；Sunaga等發現，使用IL-8中和劑后，腫瘤細胞的遷移作用明顯減弱；Huang等證實，IL-8特異性受體CXCR1表達增高，有助于腫瘤細胞侵襲。
在腫瘤侵襲過程中，基質金屬蛋白酶（matrix metalloprotein，MMP）起到十分關鍵的作用。MMP可以降解細胞外基質（extracellular matrix，ECM），從而為腫瘤細胞的移動提供條件。在口腔鱗癌中，MMP2和MMP9的表達水平與患者的復發及預后密切相關。大量研究表明，IL-8可以促進腫瘤細胞MMP2和MMP9表達水平增高，這可能是其促進腫瘤細胞侵襲、轉移的關鍵路徑之一。但在口腔鱗癌中，IL-8促進MMP表達的中間通路尚不明確。
IL-8與腫瘤表面的CXCR1/2受體結合后，激活了腫瘤內部的一系列通路。Knall等早在1997年便發現了IL-8可以激活細胞內的PI3K/AKT通路，而AKT通路激活對腫瘤細胞的增殖、遷移等均具有顯著的促進作用。目前認為，這一通路是IL-8發揮效用的主要途徑之一。JAK2/STAT3作為白細胞介素常見的下游通路，也參與對IL-8的刺激。STAT3被磷酸化激活后，可進入細胞核，激活EMT通路的關鍵轉錄因子Snail。
Snail表達增加，使E鈣黏蛋白（E-cadherin）表達下降，細胞黏附能力降低使其便于移動；同時MMP2、MMP9及波形蛋白（vimentin）表達提高，細胞遷移、侵襲能力增強，繼而促使EMT表型發生。除經典AKT通路、STAT3通路及MAPK通路外，近來發現，局部黏著斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）轉錄因子及Rho-GTP酶在IL-8的下游通路中扮演著重要角色，但這些通路的作用均有待進一步驗證。
隨著研究的不斷深入，人們對于IL-8的功能也有了更加全面的認識。除了促進腫瘤侵襲與遷移外，IL-8對于腫瘤組織的其他行為也有重要調控作用。New等發現，IL-8可以促進腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）對自噬的調控作用；Gyanchandani等的研究表明，IL-8是介導頭頸鱗癌對于貝伐單抗耐藥的重要原因，共同靶向VEGF和IL-8，可顯著提高療效。這些結果提示，IL-8在腫瘤中的作用遠超過我們現有的認識，而針對IL-8的深入研究，將在未來的抗腫瘤治療中發揮重要作用。
3.結論與展望
IL-8作為腫瘤微環境內的重要成分之一，盡管來源目前尚有爭議，但IL-8對于腫瘤組織上皮-間充質轉化的促進作用目前已基本達成共識，IL-8推動EMT進程的機制，也是目前研究的熱點之一。值得注意的是，目前針對IL-8的研究主要集中于其下游通路的探索和功能的進一步挖掘。對于IL-8上游調控的研究，目前較少，且無統一結論。IL-8被腫瘤細胞攝取后，可使PTEN（gene of phosphate and tension homology deleted on chromosometen，PTEN）基因磷酸化。
PTEN作為重要的抑癌基因，其等位基因缺失、突變和磷酸化，均被證實是癌癥發生的重要原因。PTEN磷酸化最終導致核內Snail因子高表達，促進腫瘤細胞的EMT行為。有趣的是，曾有研究發現，IL-8對于PTEN基因失活的癌細胞的早期生存具有重要作用?；诖宋覀儾浑y設想，PTEN基因失活和Snail因子表達，是否會形成反饋，正向調節IL-8的進一步表達從而形成腫瘤組織內部的惡性循環？本課題組將針對這一問題進行進一步探討。
總之，IL-8對于大多數實體瘤的促癌作用已經有了足夠的實驗論證，但是在口腔鱗癌領域，針對IL-8的研究證據則稍顯不足。IL-8在口腔鱗癌領域影響腫瘤發生、發展及預后的分子機制，也有待進一步闡明，以為將來提供新的腫瘤治療靶點提供可靠依據。
